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食物过敏中的记忆产生与再激活

版本1收稿日期:2021年3月2日/批准日期:2021年3月3日/出版日期:2021年3月3日(中欧时间11:36:33)
版本2:收到日期:2021年5月1日/批准日期:2021年5月5日/出版日期:2021年5月5日(12:38:46 CEST)

如何引用:Koenig参考;布鲁顿,k;菲尔普斯,a;Grydziuszko大肠;Jimenez-Saiz r;食物过敏中的记忆生成与再激活。预印迹2021, 2021030127Koenig参考;布鲁顿,k;菲尔普斯,a;Grydziuszko大肠;Jimenez-Saiz r;食物过敏中的记忆生成与再激活。预印本2021,2021030127

抽象的

最近的证据强调了记忆细胞在维持终生食物过敏中的关键作用,从而确定这些细胞作为治疗目标。免疫球蛋白+记忆B细胞在过敏原暴露后补充IgE分泌细胞的池,其后由于紧密调节的IgE的细胞的短寿命而收缩。来自过敏患者的过敏原特异性B和T细胞的检测和高尺寸分析的进展已经为其表型和功能提供了洞察力。新发现的TH2A和TFH13种群代表了我们对特定过敏原特异性T细胞表型的理解的跃入,尽管这些人群如何促成IGE记忆反应仍然很清楚。在,我们讨论内存B和T细胞被激活的机制,从人类系统中整合知识和基础研究。然后我们专注于记忆重新激活;具体地,关于二次IgE反应的途径。在整个过程中,我们确定了未来的研究领域,这将有助于识别用于食物过敏的转化性疗法的免疫诊断。

主题领域

食物过敏;IgE;记忆响应;过敏症;B细胞;T细胞;

评论(1)

评论1
已收到:2021年5月5日
评论者:罗德里戈JIMENEZ-SAIZ
评论者的利益冲突:作者
评论:手稿已提交给免疫靶点和治疗,这是第一次修订。请看下面我们对编辑的回复,其中包括所做的更改。

编辑器:
我们感谢审稿人的文字关于手稿及其严格的审查和洞察力建议,以改善它。我们准备了一个修订后的手稿,我们希望解决审稿人的意见,适用于免疫诊所和治疗的出版物。下面,我们向审阅者的评论提供了一个点评的回复。

审稿人1 第176行:从抑制实验中得知存在低亲和力IgE。哪些细胞可能调节IgE的产生?这些记忆B细胞也能表现出持久的记忆吗?如果不是,哪些凋亡机制可能导致这一结果?
回应:我们感谢审稿人突出了我们可以扩大讨论的领域。据我们所知,维持低亲和IgE记忆的机制尚未深入研究。然而,Mesinet al。(doi:10.1016/j.c cell.2019.11.032)表明,突变(假定高亲和力)的B细胞在召回反应中被选择,而低亲和力的细胞似乎不能有效参与二次反应。尽管如此,我们还是感谢贺建奎所做的工作et al。(doi: 10.1038/s41467-017-00723-0),证明了使用转移系统,低成熟的记忆B细胞产生低亲和力IgE,并更新了第124-128行手稿:“在小鼠中,一个成熟的CD80群体+CD73.+PDL2.+IgG1.+mbc产生了大多数次级ige分泌细胞,特别是那些对过敏原具有高亲和力的细胞。较不成熟的MBC群体(CD80-CD73.+/-)产生低亲和力IgE或重新进入生发中心(GC)以亲和力成熟,但最终被发现对次级IgE产生的贡献很小。”此外,我们还添加了gothaman的假设et al。(doi: 10.1126/science.aaw6433)认为Tfh2细胞足以在191-192株中产生低亲和IgE:“Tfh13细胞的基因缺失并没有消除IgE的产生,这表明偏th2的Tfh2细胞可能足以产生低亲和IgE。

IgE介导的FcεRI上调、稳定以及IgE从FcεRI解离的缓慢动力学对于建立肥大细胞和嗜碱性细胞的长期记忆至关重要。这种记忆形成和维持的机制完全不同于B细胞和T细胞的免疫记忆。
回应:我们感谢审稿人的深刻评论。我们在修订后的原稿第74行插入了以下内容:“在不产生IgE的情况下,与肥大细胞表面结合的IgE能够诱发过敏反应100天。”一旦循环IgE消失,表面结合的IgE介导过敏反应的能力仍然是短暂的。我们认为,这并不属于“记忆”,因为这一机制本身不能再生过敏原特异性IgE的产生,并维持持续的食物过敏。

审稿人2
主要评论:66 - 78行: 我发现讨论了体液免疫持续性太窄。我同意作者,即最有可能的终身血清记忆的原因是记忆B细胞,但竞争假设(和数据)确实存在并且应该讨论。我建议通过Asrat等人讨论工作。(SCI。IMMUNOL。2020 Vol5)呈现过敏的长寿等血浆细胞的证据,进一步讨论伯纳蒙特(科学2002 298:2199-2202)的工作,谁描述了连续稳态抗原独立的记忆B细胞的替代物到血浆细胞作为维持血清记忆的机制。
回应:审稿人将良好的观点提高了替代假设,以维持特异性的IgE和持续的食物过敏。我们已经扩大了之前的提交,包括以下内容:关于稳态记忆增殖(修订稿中的第79-85线):“意外暴露于食品过敏原驱动记忆反应,从而保持滴度。保持滴度食物特异性的IgE。作为替代假设,过敏原特异性记忆B细胞可以响应于感染或其他炎症刺激并分化成抗体分泌细胞而友好地增殖。这已经在疫苗接种和IgG反应的背景下观察到。虽然它尚未在食物过敏中进行广泛研究,但在对PN和OVA共同敏感的小鼠中,单独对PN的临床暴露导致产生PN特异性和OVA特异性GC B细胞。“长期以来IGE PC(修订后的稿件中86-92线):“最近的一个出版物提出,长期暴露于房屋粉尘的小鼠产生长寿命的IgE分泌细胞,该细胞骨髓和保持过敏原特异性IgE的滴度。在同一研究中,在猫过敏患者的骨髓中检测到IgE + PC,但这些细胞的寿命不知道。在避免食物过敏原的患者中,曝光被认为是罕见的,因此不太可能提供这些观察结果所需的慢性刺激。需要额外的研究来了解这轴在食物过敏中的重要性

”。语句“(第68行)”..在季节性过敏中,过敏原特异性IgE的水平在淡季时急剧下降,只有当过敏原重新出现时才会再次出现。在免疫治疗试验(例如Durham et al Allergy Clin Immunol 2012; 127:717-25.)中观察到的是,花粉季节后IgE滴度略有增加,只是回到基线水平。事实上,免疫治疗花粉试验中的IgE基线滴度(在安慰剂组中进行评估)在五年内非常一致,只有花粉季节引起的微小波动。IgE滴度的一致性也是过敏诊断的一个关键因素,在许多国家过敏诊断依赖于特定的IgE测试。IgE滴度的季节性大波动将妨碍准确诊断。我建议删去第68行中的这句话,因为花粉过敏中IgE效价的维持同样可以用长期存活的浆细胞或记忆B细胞的稳态周转来解释。
回应:我们感谢审稿人在此事上的专业知识。在审查此文献和其他文献时,我们已从手稿中删除了这条线。

小评论:第65行:章节标题应该包括“记忆B细胞”,而不是像在T细胞章节中那样仅仅是“记忆细胞”
回应:现在的标题是:“记忆B细胞维持终生食物过敏”。

第93-180行:这是一个很长的部分描述了B和T记忆的表型证据。为了提高可读性,我建议将这部分分为B细胞和T细胞两部分。一个有意义的分离可以在第138行完成。
回应:此部分已在指定位置分为两个。截面标题现在阅读:“过敏原特异性记忆B细胞的表型,”过敏原特异性记忆T细胞的表型“。

第234行“MBC”缩写应全面写入
回应:章节标题现在为“产生过敏原特异性记忆B细胞”。

我们希望这些答复能解决审稿人的关切。

诚挚的,Joshua F.E. Koenig, Kelly Bruton, Allyssa Phelps, Emily Grydziuszko, Rodrigo Jiménez-Saiz, Manel Jordana
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